小细胞肺癌是肺癌中恶性程度较高的一种亚型，约2/3的患者在诊断时已处于广泛期[1]。多年来，以铂类为基础的化疗是广泛期小细胞肺癌患者首选的一线治疗方案，但患者往往短期内复发，患者的２年生存率不足5%[2,3]。随着肿瘤精准医学的快速发展，免疫检查点抑制剂（ICI）为患者带来了新希望。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上口头报道的ASTRUM-005研究显示，在化疗的基础上联合PD-1抑制剂斯鲁利单抗可大幅度延长患者总生存期，打破了广泛期小细胞肺癌多年来的困境。
为此，本报特别专访中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授，就ASTRUM-005研究结果及其对临床实践的影响展开精彩阐述。本文整理访谈精粹，以飨读者。
Q1：ASTRUM-005研究亮相2022 ASCO大会，研究显示在化疗基础上联合斯鲁利单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）显著提高了治疗疗效，且安全性可控，请您点评这一成绩。
范云教授：ASTRUM-005研究是一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，对比了PD-1抑制剂斯鲁利单抗和安慰剂，分别联合标准化疗（EC：依托泊苷+卡铂）一线治疗EC-SCLC的疗效和安全性，取得了非常出色的结果。
在疗效方面，斯鲁利单抗组和安慰剂组中位总生存期（OS）分别为15.4个月和10.9个月，风险比（HR）为0.63，斯鲁利单抗降低了37%的死亡风险。两组患者24个月OS率分别为43.1%和7.9%，斯鲁利单抗组约是安慰剂组5倍。次要终点方面，斯鲁利单抗组ORR达80.2%，中位DoR更长（5.6个月 vs 3.2个月），6个月和12个月DoR率均大幅优于安慰剂组（45.1% vs 17.1%，24.0% vs 8.9%）。这展现了斯鲁利单抗带来的显著获益，人群广泛从中获益，且抗肿瘤活性持久。
在安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗的安全性良好、患者可耐受。与安慰剂组相比，斯鲁利单抗并未显著增加治疗相关不良事件（TRAEs）总体发生率（69.9% vs 56.1%）、≥3级TRAEs发生率（33.2% vs 27.6%）、致治疗中止TRAEs发生率（4.9% vs 4.1%）和致死性TRAEs发生率（0.8% vs 0.5%），取得了生存获益与安全性的平衡。
此前，多款PD-1抑制剂在ES-SCLC领域接连折戟，PD-L1抑制剂也仅延长约2个月的中位OS，ES-SCLC治疗效果一直难获突破。ASTRUM-005研究是非常成功的，为ES-SCLC治疗带来了更优的选择。基于该项研究，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应证上市申请，期待该适应证早日获批，斯鲁利单抗造福广大患者。
范云教授：从生存曲线进一步分析，斯鲁利单抗带来的生存获益可能不只延长4.5个月中位OS这么简单。我们可以看到，约在治疗的第4个月两组生存曲线即开始分离，无交叉，从第18个月起差距进一步拉大。这主要说明了以下两点：
其二，曲线个月起差距持续拉大，这可能是免疫治疗“拖尾效应”的体现，“拖尾效应”是指响应免疫疗法的患者，在一定时间长度的免疫治疗结束后，抗癌的治疗效果依然持续存在。
具体来说，自18个月起，斯鲁利单抗组17位患者没有一例出现死亡，生存率一直稳定在43.1%；而安慰剂组18个月以后依然不断有死亡事件发生。鉴于此，两组的生存率12个月时为60.7% vs 47.8%，24个月时则为43.1% vs 7.9%。第二年，斯鲁利单抗组和安慰剂组的死亡人数占比分别为29.0%（17.6%/60.7%）、83.5%（39.9%/47.8%）。这意味着研究对象在应用斯鲁利单抗后，激起的机体免疫系统在长久有效地发挥着保护作用。
免疫疗法的“拖尾效应”对实现长期生存具有非常重要的意义，ASTRUM-005研究后续随访过程中，两组生存曲线的差距可能会进一步拉大，希望斯鲁利单抗组24个月时仍生存的43.1%患者能够实现更长期生存。
Q3：基于ASTRUM-005研究，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》新增斯鲁利单抗联合EC方案作为广泛期SCLC一线A类证据），您认为指南目前将其作为Ⅲ级推荐的考量因素是什么？
范云教授：CSCO指南对治疗方案的推荐会综合考量循证依据、药物可及、治疗效价、专家投票等多方面因素。斯鲁利单抗联合EC方案的循证依据为1A类证据，疗效也突破了以往的获益程度。斯鲁利单抗于今年3月份在我国获批治疗不可切除或转移性MSI-H的成人晚期实体瘤经治患者的适应证上市，相信随着后续广泛期SCLC适应证的获批，斯鲁利单抗可及性会进一步提高，专家们对该药的认识越来越深入，其指南推荐等级定将随之提升。
Q4：ASTRUM-005研究将PD-L1表达水平作为分层因素之一，您如何看待PD-L1检测对免疫治疗的预测价值？我们该如何去寻找能更好地预测免疫治疗SCLC疗效的分子标记物？
范云教授：总体来看，对于SCLC，目前PD-L1表达尚不能作为是否接受免疫治疗的判定标准，PD-L1表达对疗效的预测和预后的影响更有待进一步研究。
除PD-L1外，近年来发现的可能有预测价值的标志物还包括：肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润T细胞含量、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）等，未来我们可探索这些标志物在SCLC中的预测价值。此外，我们还应该继续寻找新的标志物，临床医生、生物信息学平台、基础研究人员加深合作，积累肿瘤组织或血液标本，筛选可能的分子标志物。
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