火狐游戏体育:NEJM：所有患者的肿瘤都消失了……免疫疗法突破为治愈多种癌症“开启大门”

　　没有患者需要进行后续化疗、放疗或手术，在随访期间没有观察到疾病复发（中位随访时间1年，最长达25个月），并且没有一名患者出现明显的治疗副作用。

　　这项试验面向的是携带错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌患者，所使用的疗法是PD-1抑制剂dostarlimab。相关成果在ASCO 2022年会上作为重磅研究摘要（LBA5）公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

　　论文指出，尽管仍需更长时间的随访来确定疗效持久性，也需要在更大规模研究中进行验证，这些数据为通过新辅助治疗高效抗癌提供了借鉴——将精准医学应用于早期癌症，在最可能起效时进行治疗，以帮助患者免于放化疗和手术。“这可能为多种类型肿瘤的免疫清除（immunoablative）方法开启大门”。

　　近几十年来，非转移性直肠癌的治愈率一直在提高。在直肠切除术之前进行新辅助放疗、化疗已成为标准疗法，可让Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者的3年无病生存率达到77%，部分术前治疗后完全缓解的患者还有机会免于直肠切除，不过术前放化疗也伴随着神经病变、不育、肠道和性功能障碍等长期副作用。

　　与此同时，大约5%~10%的直肠腺癌患者为dMMR型，这些患者对标准化疗方案反应不佳。这意味着，在现有治疗下，这部分患者更有可能需要进行直肠切除术，这可能导致永久性神经损伤以及肠道、泌尿和性功能障碍。手术对患者生活质量的影响是巨大的。

　　在转移性和难治性的dMMR型结直肠癌患者中，免疫检查点抑制剂一线治疗已显示出可喜疗效，客观缓解率能够达到33%~55%，缓解持久，总生存期延长。那么，对于更早期的dMMR型直肠癌患者，免疫疗法能否同样让他们免受手术之苦？这项2期前瞻性试验应运而生。

　　这项试验计划纳入30名dMMR型II期或III期直肠腺癌患者，每3周给予PD-1单抗dostarlimab（500mg）新辅助治疗，持续6个月。完成dostarlimab治疗后，标准治疗是放化疗和手术；但如患者达到临床完全缓解，则可以不进行放化疗和手术。

　　在未手术人群中，评估完成dostarlimab治疗后12个月的持续临床完全缓解（定义为在直肠指检、内窥镜检查和直肠MRI检查中均无残留肿瘤病灶，MRI检查T2加权成像无限制性扩散）；在手术人群中（无论是否进行新辅助放化疗），评估完成dostarlimab治疗的病理完全缓解（定义为手术标本中没有残留癌症）。

　　进行此次分析时，已有16名患者入组治疗。从肿瘤特征来看，大多数患者肿瘤体积大，且为淋巴结阳性。

　　接受肿瘤样本二代测序的14名患者均具有微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷高；所有14名患者均未出现BRAF V600E突变；没有患者有已知的林奇综合征家族史，但57%的患者（8/14）发生致病性基因组改变，所有改变都与林奇综合征有关。

　　因此，研究团队最初的预期是，在dostarlimab治疗后，这些患者很可能需要所有3种方式——化疗、放疗和手术。但结果恰恰相反。

　　共12名患者完成了dostarlimab治疗，并接受了至少6个月随访。这12名患者从试验入组到临床数据截止的中位随访时间为12个月（范围6~25个月）。此次主要报告的第二个主要终点数据。

　　已完成治疗的患者中，全部12名（100%；95%CI，74%~100%）均达到临床完全缓解，MRI、FDG-PET（18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描）、内窥镜检查、直肠指检或活检中均未发现肿瘤证据。截至论文撰写，尚无任何患者接受化放疗或接受手术，并且随访期间未报告任何进展或复发病例，未报告任何3级或更高级别不良事件。此外，所有16名入组患者均存活。

　　在缓解持久性方面，目前已有4名患者在仅接受dostarlimab治疗后就已经获得了1年的持续临床完全缓解。

　　Dostarlimab治疗起效也很快，81%的患者在开始使用dostarlimab后9周内症状消失。在3个月评估时，5名患者的内镜检查完全缓解，不过只有2名患者的影像学完全缓解。

　　▲2名患者在治疗前、治疗3个月、6个月时的内窥镜、MRI和FDG-PET评估结果（图片来源：参考资料[1]）

　　论文也讨论了这项试验疗效出色的潜在原因。其一是，免疫新辅助治疗时间长达6个月，长于既往其他研究的试验方案。已有证据提示，dMMR型肿瘤对免疫疗法响应需要数月而非数周。另外，早期dMMR型直肠癌的缓解率高于晚期dMMR型结直肠癌，可能是因为肠道微生物组增强了免疫调节作用。

　　研究团队对更长期疗效也持乐观态度。论文指出，KEYNOTE-158试验中，转移性dMMR型肿瘤患者在接受PD-1抑制剂单药治疗后，30个月时持久缓解率超过75%。研究团队推测， 在新辅助治疗的背景下，疾病缓解也将是持久的。

　　随着更多数据积累，研究团队期望将来在其他dMMR型肿瘤中（如局部胰腺癌、胃癌和前列腺癌）评估PD-1抑制剂的效果。

　　NEJM 同期社论文章指出，这些结果令人非常乐观，但目前我们还不知道临床缓解持续多久能够等同于治愈。在某些情况下，患者对检查点抑制剂的反应可以持续数年。但一般来说，大约20%~30%临床完全缓解的患者会复发。此外，后续针对不同年龄、合并疾病和肿瘤体积的多样化人群开展试验，有助于我们更深入了解哪些患者可能从免疫治疗中获益。

　　整体而言，社论文章认为，尽管在获得更多证据之前，“dostarlimab还不能取代dMMR型直肠癌的标准治疗方法”，但从这项试验结果来看，“治疗变革已初见端倪，如果免疫疗法可以成为直肠癌的治愈性疗法，那么合适的患者可能不再需要为了治愈而接受手术并导致失去重要功能。”